Le dislipidemie eredofamiliari rappresentano un gruppo eterogeneo di condizioni genetiche caratterizzate da alterazioni quantitative e/o qualitative dei lipidi plasmatici, con un rischio aumentato di malattia cardiovascolare aterosclerotica precoce.

Ne esistono due forme: una eterozigote meno grave e spesso asintomatica, e una omozigote più rara e più grave. 

La forma più studiata è l’ipercolesterolemia familiare (IF), causata da mutazioni nei geni LDLR, APOB o PCSK9, con un pattern di trasmissione autosomico dominante. Il gene LDLR contiene le informazioni necessarie per produrre il recettore per il colesterolo LDL presente nel fegato. Il colesterolo che riscontriamo a livello ematico non è tutto dipendente dall’alimentazione. La maggior parte viene prodotta nel fegato che grazie al recettore LDLR riceve le informazioni riguardanti la quantità di colesterolo circolante e ne regola così la sua produzione. Se il recettore non funziona in maniera corretta,il fegato continuerà a produrre il colesterolo, aumentandone così la sua concentrazione ematica con aumento del rischio di infiltrazioni a livello delle pareti dei vasi sanguigni e formazione di placche aterosclerotiche.

I pazienti con IF presentano tipicamente il livelli di colesterolo LDL>190 mg/dL, storia familiare di ipercolesterolemia e eventi cardiovascolari precoci e in alcuni casi segni clinici come xantomi tendinei e xantelasmi. 

Un aspetto importante riguarda il ruolo delle LDL ossidasi nella patogenesi dell’aterosclerosi. Le evidenze moderne suggeriscono che il rischio cardiovascolare sia legato più alla qualità delle LDL, in termini di suscettibilità ossidativa e penetrazione endoteliale, che alla sola quantità. Questo ha portato ad un ripensamento delle soglie terapeutiche e una personalizzazione degli obiettivi terapeutici, soprattutto in soggetti ad alto rischio.

La diagnosi precoce è fondamentale e si basa su tre pilastri: anamnesi familiare, esame clinico e analisi del profilo lipidico. L’assetto lipidico completo rappresenta lo strumento chiave per una valutazione iniziale: comprende i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL, HDL, trigliceridi e spesso anche il dosaggio delle Apolipoproteine. In particolare Apolipoproteina B (APO B), Apolipoproteina A1 (APO A1), e in alcuni casi Apolipoproteina E (APO E), la cui genotipizzazione può avere implicazioni sia diagnostiche che terapeutiche. Un valore alevato di APO B è fortemente associato ad un rischio cardiovascolare, indipendentemente dai livelli di LDL. L’incremento del rapporto APO B/APO A rappresenta un ulteriore indicatore di rischio aterogeno.

I criteri clinici consentono la stratificazione del sospetto diagnostico ma in presenza di elementi suggestivi è consigliato il test genetico per confermare la mutazione patogena nei geni LDLR APOB o PCSK9. Lo screening familiare a cascata consente di intercettare precocemente i soggetti a rischio, spesso in età giovanile, e attivare misure preventive tempestive.

Il trattamento mira a ridurre i livelli di LDL-C ben al di sotto di 100 mg/dL in prevenzione primaria, e inferiore a 45 mg/dL nei soggetti ad alto rischio o in prevenzione secondaria. Le statine ad alta intensità (es. atorvastatine, rosuvastatina) costituiscono la prima linea a cui si aggiunge frequentemente ezetimibe. In caso di risposta inadeguata, si utilizzano gli anticorpi monoclonali Anti –PCSK9 (evolocumab, Alirocumab) e per ulteriore potenziamento terapeutico Inclisiran (RNA interferente a somministrazione semestrale). Nei soggetti intollerati alle statine Acido Bempedoico rappresenta una valida alternativa.

Il follow-up prevede il monitoraggio regolare dell’assetto lipidico, funzionalità renale ed epatica, e la valutazione clinica globale del rischio cardiovascolare. L’inquadramento moderno delle dislipidemie ereditarie non si limita quindi alla sola quantificazione delle LDL ma considera anche la loro qualità e il profilo infiammatorio sistemico, e sarà sempre più centrale nel futuro della prevenzione vascolare ereditaria.